La chronopharmacologie : une nouvelle façon de prescrire ?

Suivant l’état dans lequel se trouve l’organisme au moment où il reçoit un médicament, il semble évident que sa réponse sera différente : le moment d’administration d’un traitement ou d’un toxique n’est donc pas neutre.

La chronopharmacologie étudie les modifications qualitatives et quantitatives de l’activité d’un médicament liées au moment de son administration, compte-tenu de l’organisation temporelle du sujet qui le reçoit. D’autre part, l’étude des perturbations des rythmes biologiques induites par le médicament constitue le versant chronobiologique de l’étude de la tolérance aux médicaments.

Tout organisme étant biochimiquement différent selon l’heure de la journée, ses réactions à un stimulus toxique (constant) vont varier en fonction du temps ; ainsi la tolérance aux médicaments dépend de l’heure de leur administration  comme le montrent les nombreuses études chronotoxicologiques. En terme de toxicité aiguë, il a été établi pour plus d’une centaine de médicaments que la létalité variait au cours de la journée ou de l’année avec des amplitudes pouvant aller du simple au double.

La chronopharmacologie étudie les modifications qualitatives et quantitatives de la réponse de l’organisme à un médicament en fonction du moment de son administration. La plupart des études réalisées jusqu’à présent se sont intéressées aux variations quantitatives telles que l’intensité ou la durée de la réponse à un médicament. Beaucoup de ces études sont limitées à une simple constatation du phénomène, d’autres plus récentes se sont intéressées à une approche des mécanismes ; l’explication des modifications temporelles de l’activité des médicaments a fait l’objet de deux types d’études :

- les premières ont démontré les variations temporelles du mode d’action même du médicament (soit au niveau des phénomènes de perméabilité membranaire, soit au niveau des récepteurs). Ainsi on sait aujourd'hui que la fixation de médicaments ou de neuromédiateurs au niveau central est variable en fonction du moment de la journée ou de l’année, fournissant un élément d’explication aux effets chronopharmacologiques.

- le deuxième type d’étude des mécanismes chronopharmacologiques concerne la description de variations temporelles de la cinétique des médicaments. Il est maintenant démontré chez l’homme pour plus de 100 médicaments une variation de la cinétique liée au moment d’administration. Il a par exemple été montré que chez le sujet rhumatisant l’administration matinale d’une forme retard d’indométacine ( Chrono - Indocid © ) était suivie de concentrations beaucoup plus importantes que celles obtenues lors de la prise du soir. Ces résultats sont en accord avec la meilleure tolérance vespérale de ce médicament démontrée au cours d’études cliniques.

Les études chronocinétiques ont permis d’établir que chacune des étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme (absorption, distribution, fixation protéique et tissulaire, métabolisation et élimination) pouvait varier au cours des 24 heures de façon plus ou moins importante en fonction de caractéristiques physico-chimiques ou cinétiques propres.

 

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APPLICATION PRATIQUE DE LA CHRONOPHARMACOLOGIE : LA CHRONOTHÉRAPEUTIQUE

L’application pratique à la thérapeutique de la chronopharmacologie a pour but essentiel de rechercher l’amélioration de la tolérance et si possible de l’efficacité des médicaments. Les études chronothérapeutiques cliniques sont jusqu’à présent surtout orientées dans les domaines de la pneumologie, la cancérologie, l’endocrinologie, la rhumatologie. En psychiatrie, le trouble bipolaire semble être la pathologie la plus susceptible de se prêter à de telles études. En effet, cette pathologie présente quelques aspects intéressants; outre qu’il s’agit d’une affection évoluant par phases, avec des intervalles où le psychisme redevient normal :

• le premier accès survient généralement chez l'adulte jeune;

• la fréquence des épisodes maniaques et dépressifs est variable;

• les accès alternent le plus souvent de façon irrégulière, la durée moyenne des phases augmentant avec l’âge;

• les intervalles libres raccourcissent au fur et à mesure des accès.

Les chimiothérapies modernes ont considérablement réduit la fréquence de ces modalités évolutives, mais on peut se demander si une optimisation du schéma thérapeutique ne pourrait pas encore améliorer ces résultats.

Nous savons que les régulateurs de l'humeur sont des médicaments efficaces et donc potentiellement toxiques, caractérisés par une marge thérapeutique étroite. L’un des objectifs est alors avant tout d’améliorer la tolérance de l’organisme à de tels médicaments : le choix du moment  d’administration prend donc ici toute sa valeur. Un exemple peut être pris dans des études réalisées sur des rats à qui on a administré de la carbamazépine (Tegretol©) ; des mesures précises ont permis de noter que l’absorption était 4 fois plus importante à 22 heures qu’à 10 heures, le phénomène se reproduisant chez des rats à jeun (phénomène donc indépendant du mode d’alimentation).

Concernant l’efficacité, en particulier l’action des antidépresseurs lors des accès dépressifs, il a été démontré qu’il existait un horaire préférentiel de prise chez chaque sujet, en rapport avec le caractère rythmique de sa dépression.

Le même phénomène a été étudié chez des sujets anxieux prenant du lorazépam (Temesta©) : une meilleure absorption du produit est obtenue s’il est administré à 7 heures du matin).

 

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PERSPECTIVES :

Les perspectives d’avenir de la chronopharmacologie peuvent donc s’envisager sous deux aspects :

- Les perspectives qui sont directement liées aux avancées de la science dans les différents domaines de la médecine et de la biologie (naissance de nouvelles molécules, apparition de nouveaux systèmes de délivrance, apport de techniques d’analyse de plus en plus fines et spécifiques, compréhension des mécanismes d’action à l’échelle cellulaire et moléculaire, meilleure spécificité d’action des médicaments, ...).

- Les perspectives de la chronopharmacologie propres à la discipline que l’on peut répartir selon deux axes : la recherche des mécanismes explicatifs chronopharmacologiques qui fait l’objet de travaux concernant la chronocinétique et les variations temporelles du mode d’action des médicaments, le développement d’essais chronopharmacologiques multicentriques avec une méthodologie adaptée et rigoureuse.

Enfin, le développement de techniques de distribution du médicament selon une répartition inégale dans le temps permettra la réalisation pratique de protocoles  chronothérapeutiques.

Depuis peu, la répartition temporelle dissymétrique d’un traitement (chronoposologie) a été rendue possible en cancérologie ou en endocrinologie grâce à des pompes programmables (implantables ou portables) permettant de délivrer le médicament à un débit programmé et variable dans le temps.

Ainsi, dans les années à venir, la chronopharmacologie et la chronothérapeutique devraient permettre d’affirmer, en psychiatrie comme dans d’autres spécialités, l’intérêt de la prise en compte du temps pour une meilleure efficacité et une meilleure tolérance des médicaments.

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